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2024年04月16日 03时59分42秒

　　每经记者 赵李南每经编辑 董兴生

　　4月15日，永辉超市（SH601933，股价2.16元，市值196亿元）公告称，其股东部分股份存在被动处置风险。

　　《每日经济新闻》记者注意到，近期，永辉超市的股票价格呈现出一路下跌的趋势。永辉超市董事长张轩松的一致行动人喜世润合润6号私募证券投资基金（以下简称“6号基金”）此前曾通过两融业务融资增持永辉超市股票。

　　永辉超市公告显示，6号基金尚有近1.05亿元偿还款项未到位，根据相关协定，6号基金市值1.05亿元的股份有被动处置以偿还债务的风险。

　　“本次系被动处置，张轩松及其一致行动人对公司的发展一直有信心。”永辉超市称。

　　两融资金增持永辉超市被套70%

　　2021年2月，永辉超市公告称，收到董事长张轩松的告知函，因家庭资产规划需要，张轩松拟以大宗交易方式转让不超过3.5亿股（含本数）给私募基金产品。

　　在上述转让的对象中，就包括了6号基金。同时，张轩松也与6号基金等基金签署了一致行动人协议。

　　按照协议的约定，6号基金等承诺在上市公司各事项上与张轩松的意思表示保持一致，并以张轩松的意思表示为准采取一致行动，做出与张轩松相同的意思表示。在保持一致行动期间，6号基金等承诺就行使股东权利时的股东表决权、提案权、提名权、召集权等作为上市公司股东所有权利全权委托张轩松行使，6号基金等无需再向张轩松出具书面委托书。

　　据永辉超市的最新公告，2021年2月份，董事长张轩松响应市场号召积极增持永辉超市股票，即6号基金等基金签订《一致行动人协议》，通过两融业务融资10亿元增持永辉超市股份约1.6亿股，自有资金约0.9亿元增持永辉超市约0.2亿股；合计增持约1.8亿股，其中用两融资金增持股份的成本为每股7.22元。

　　记者注意到，截至4月15日收盘，永辉超市报收于2.16元/股，这也意味着6号基金通过两融资金增持的永辉超市股票已经深套约70%。

　　永辉超市称，张轩松期间均准时还息，到期即按规定展期，从未逾期支付利息。

　　所持市值超1亿元股份存被动处置风险

　　永辉超市称，其近日收到《喜世润合润6号私募证券投资基金》的通知函称，6号基金收到中信建投股份有限公司（以下简称“中信建投”）函件《融资融券合约到期通知》，获悉董事长张轩松的一致行动人6号基金用于增持永辉超市股票的两融业务于2024年4月15日到期。

　　永辉超市表示，中信建投要求两融合约到期前必须偿还到期合约全部负债，逾期部分股份将被处置。收到通知后，股东主动配合，陆续还款2.35亿元，维保比例维持在350%左右。

　　“同时积极与中信建投沟通、协商，但未就展期达成一致。截至日前，尚有近1.05亿元偿还款项未到位，根据相关协定，6号基金市值1.05亿元的股份有被动处置以偿还债务的风险。”永辉超市称。

　　永辉超市表示，本次被动处置股份不会导致公司第一大股东发生变更，不会对公司的持续经营产生影响。

　　4月15日，永辉超市还公告称，其收到董事长张轩松的通知，张轩松为了维护公司股价稳定，维护公司全体股东合法权益，也基于对公司未来持续发展的信心和对公司长期投资价值的认可，拟自被动处置结束之日起6个月之后的3个月内通过上海证券交易所集中竞价交易的方式增持公司股份，增持金额不低于人民币2.5亿元，不超过人民币4.5亿元。

　　值得注意的是，对于张轩松本次拟增持股份的资金安排，永辉超市公告称：“出售资产，筹措资金。”

　　此外，永辉超市的持股5%以上股东宿迁涵邦投资管理有限公司于今年3月公告称，拟在4月16日至7月15日减持约0.9亿股，减持的原因为自身资金需求。

　　封面图片来源：每经记者 张韵 摄

一直以来，自免领域愈发受到大小药厂的关注。而在众多细分赛道中，免疫球蛋白A肾病（IgA肾病）的热度尤为凸显。

继去年诺华斥资35亿美元收购Chinook，如今，Vertex决定49亿美元（人民币355亿元）收购Alpine，以扩大其在肾脏和免疫系统疾病领域的布局。

曾经，IgA肾病领域的发展不温不火，但随着海内外biotech陆续展示出令人期待的研究成果，跨国大药厂开始蠢蠢欲动。

这也意味着，主打IgA肾病药物研发的biotech，潜力和价值正在被市场重新评估和认识。

相比诺华收购Chinook，Vertex对Alpine的估值更为慷慨，较Alpine前收盘价溢价约67%。这不仅体现了其对Alpine未来价值的高度认可，也有可能成为未来同类药企和药物估值的一个重要参考。

在充满希望与挑战的创新药研发领域，每一次投资和并购都可能成为推动科学前进的一股新风，为患者带来福音，为行业注入活力。

眼下，IgA肾病赛道的大风已起，期待新的变革与突破早日到来。

免疫球蛋白A（IgA）肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，最早于1968年在法国报道。那时，人们认为这是一个良性病，不会有肾功能损害。

但后来的一些研究发现，并不是所有IgA肾病都是良性状态。

一项回顾性研究显示，每隔10年会有20%的IgA肾病患者进展为尿毒症；跟踪20年以上，尿毒症比例会达到甚至超过50%，对患者的生活有相当大的影响。

国内一项关于IgAN患者预后的报告同样发现，虽然正在接受治疗，但超过1/3的患者发病20年后进展至终末期肾脏病，近一半的患者在30年内发展为终末期肾脏病，高达20%-40%的IgA患者，在诊断后10-20年内发生肾功能衰竭，也是引起我国青年人肾衰竭的常见病因。

从流行病数据来看，IgA肾病具有显著的人种差异。在美国，IgA肾病属于罕见病，美国仅有13-15万名患者；亚洲国家发病率明显高于欧洲、美洲及非洲等国家，而在亚洲国家中，中国和日本的发病率又是最高的。

根据最新数据，在中国，2022年IgA肾病的新确诊人数在10万左右，存量患者的规模超过100万人。如果算上未明确诊断IgA肾病的患者，这一数字可能会超过400万。

而按照弗若斯特沙利文报告，到2030年，全球IgA肾病患者可达1016.52万人。

尽管患者群体规模庞大，但多年来，针对该疾病公认的首选治疗为强化降压治疗。直到2021年，SGLT2抑制剂治疗才首次写入中国IgA肾病临床指南。

以达格列净为代表的列净类降糖药成为20年来，照进这一疾病领域的第一道微光。除此之外，对于症状较为严重的患者，加用糖皮质激素可以说是目前最普遍的治疗手段。不过，该类药物难以避免地会带来诸多副作用，以及出现耐药情况，患者整体预后改善非常有限。

总体来说，IgA肾病患者对于安全便捷的新疗法，有着极为急切的治疗需求。

大规模的患者群体、有待新疗法面世的临床需求，IgA肾病自然成了大药企的掘金之地。

与大多数自身免疫性疾病类似，IgA肾病的发病机制并不单一，至今也未完全清楚。

关于 IgAN 的发病机制，目前比较公认的是的四重打击学说 ：

第一重打击为遗传或环境因素导致Gd-IgA1(半乳糖缺陷型IgA1)产生，这种异常的抗体其实对机体而言也是一种抗原物质；

第一重打击后，针对Gd-IgA1 的特异性抗体的产生(大多为IgG，少数为IgA1)，而随着含Gd-IgA1的致病性免疫复合物的不断形成 （第三重打击），免疫复合物最终沉积膜区，诱发免疫反应，引起肾小球损伤，也就是第四重打击。

可以看到，没有免疫异常就没有IgA肾病。基于相关发病机制，眼下全球多个针对IgA肾病的在研新药正蓄势待发，以期填补现有治疗手段的匮乏。

全球范围内，关于IgA肾病的新药研发方向可分为四大类：糖质激素类、靶向血管内皮素系统类、靶向B细胞免疫通路类和靶向补体系统类，涉及了较多的信号通路以及相关靶点。

其中，诺华、Vertex通过并购，不约而同地布局了B细胞及其因子。

去年6月，诺华在自有产品Iptacopan（LNP-023）的II期临床已取得积极结果并接近完成III期临床的情况下，仍以35亿美元的价格收购手握两款IgA肾病候选产品的Chinook。

Chinook核心管线之一Atrasentan，是一种强效高选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，可选择性阻断ETA受体；另一核心管线是BION-1301，则是APRIL（一种增殖诱导配体）抗体，可阻断APRIL与其受体结合，降低Gd-IgA1循环水平来治疗IgA肾病。

今年4月10日，Vertex则宣布计划以49亿美元收购Alpine，后者核心管线Povetacicept，是BAFF（B细胞因子）和APRIL的双重抑制剂。

BAFF和APRIL是维持B细胞水平和体液免疫的关键因子，参与了多种自身介导的免疫疾病，如IgA肾病和系统性红斑狼疮。BAFF可以维持细胞水平，而APRIL可以调节B细胞的功能。

在IgA肾病患者中，BAFF和APRIL水平较高，且与Gd-IgA1水平和疾病严重程度呈正相关。与健康人群相比，IgA肾病患者体内APRIL可刺激淋巴细胞，并生成更多的Gd-IgA1。

一项纳入了44例IgA肾病患者、22例非IgA肾病的肾病患者、23例健康人群的研究表明，与健康人群和非IgA肾病的肾病患者相比，IgA肾病患者的BAFF和APRIL水平较高，同时循环中的B细胞水平也较高。

总之，这些研究证实，BAFF、APRIL参与了IgA肾病的发生。通过抑制BAFF和APRIL可以阻断它们与相应受体结合，并阻止下游信号通路的后续激活，从而减少对肾脏的损害。

这也在临床中得到了证实。2022年阿塞西普在IgA肾病中进行的II期临床研究（JANUS研究）取得了阳性结果。阿塞西普是首个针对BAFF和APRIL的抑制剂，原本想用于治疗红斑狼疮，但临床失败，而后其在IgA肾病患者临床试验达到主要终点，高剂量组的蛋白尿与基线相比平均减少33%，与安慰剂相比具有统计学意义。但这一结果并未达到市场预期。

2023年，泰它西普在IgA肾病中的II期临床研究取得了阳性结果。泰它西普是针对BAFF和APRIL的第一个国内原研抑制剂。之前曾在红斑狼疮治疗的临床研究中取得成功，获批上市，现如今在IgA肾病中的表现同样喜人，用药24周后，患者尿蛋白水平较基线下降了49%。

被Vertex看中的Alpine，也是一号种子选手。最新临床数据显示，在用药36周时，患者尿蛋白水平较基线降低64.1%，100%患者血尿消退，Gd-IgA1 显著减少，且安全性良好。

Povetacicept进展最快的适应症为IgA肾病，今年下半年将启动三期关键临床，后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。

去年11月2日，Alpine发布一期阳性数据后，Alpine股价应声暴涨39.92，自11月至Vertex宣布溢价收购前，其股价涨幅达280%。

此次收购事件宣布后，Alpine股价大涨20.82%，盘后再次暴涨36.1%。

无论是诺华的入局，还是Vertex的溢价收购，均证实了肾科尤其是IgA肾病赛道的巨大潜力。

目前，补体抑制剂也是IgA肾病领域的研发热点。

所谓补体，是补足免疫系统对病原体及异常细胞杀伤能力的一套系统。这套系统可根据不同的级联活化途径，分为三类，分别为补体经典途径、补体替代途径和补体凝集素途径。正常情况下，补体是参与破坏或清除病原微生物及异常细胞的重要机制，但过度激活也会作用于机体自身导致政策器官及组织的损伤。

既往研究表明，在IgA肾病患者体内，补体系统攻击肾脏是源于补体替代途径和补体凝集素途径激活。目前，在研的IgA肾病适应症相关补体抑制剂包括因子B抑制剂（Iptacopan）、抗MASP-2单抗（Narsoplimab）、靶向C5蛋白RNAi疗法（Cemdisiram）、抗C5单克隆抗体（依库珠单抗）等。

其中，进展最快的是诺华的Iptacopan，通过抑制B因子阻断旁路途径放大循环，减少蛋白尿，III期临床已达到主要终点，用药24周患者蛋白尿水平较安慰剂组减少40%。

当然，鉴于IgA肾病病理机制的复杂性，这一领域也充斥着负面消息。去年10月16日，另一倍受关注的补体抑制剂便宣布临床失败。

根据Omeros的新闻稿，对III期试验进行中期分析表明，与安慰剂相比，在主要终点上，Narsoplimab并未取得统计学意义上的显著改善。

Omeros决定终止这一产品在IgA肾病适应症的开发。随后，其股价暴跌超过30%。

不过，Omeros并没有放弃征战IgA肾病，反而决定继续推进补体靶向药物治疗IgA肾病的研究。随着此次受挫，原本用于IgA肾病商业化和继续推进相关临床试验的资金，将被转用于Omeros的其他后期项目，包括IgA肾病旁路途径抑制剂OMS906正在进行的II期和即将进行的III期项目。

回到国内来说，当前已有不少药企入局IgA肾病赛道。

其中，云顶新耀的布地奈德口服缓释制剂Nefecon（耐赋康）已经杀出重围。该药是全球首个 IgA肾病靶向治疗药物，已在美国、欧盟和国内获批上市。

全球III期临床数据显示，给药9月时，服用Nefecon患者蛋白尿水平与基线相比减少34%; 给药12月时，患者蛋白尿水平与基线相比减少52%。基于国内患者群体规模及耐赋康的先发优势，后续商业化表现或许可以期待。

更多的入局者则在探索激素以外的治疗方案。

除了上文提及的荣昌生物在研的泰它西普，康诺亚的CM338是国内首个进入临床阶段的MASP-2单抗，根据公司披露，CM338活性是Narsoplimab的10-50倍，并对肾组织C3、C4、IgA沉积有良好的抑制作用。恒瑞医药、创胜集团、麦济生物等药企的同类靶点产品，也已处于临床在研阶段。

对于药企来说，这场以满足临床需求出发点的探索仍将继续。而随着越来越多新靶点、新技术的探索，IgA肾病缺乏有效治疗手段的局面，有望得到显著转变。

当然，这也意味着IgA肾病战局愈演愈烈，入局者不仅需要尽快在临床试验中取得成功，而且数据也要有竞争力。谁将最终成为王者，就看各家的临床研究数据以及商业化能力。

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